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学术报道

生科院华益民教授课题组在《Nucleic Acids Research》上发表研究论文

近日,生科院华益民教授课题组在分子生物学期刊《Nucleic Acids Research》(IF=11.5)上发表题为“Comparison of the efficacy of MOE and PMO modifications of systemic antisense oligonucleotides in a severe SMA mouse model”的研究论文,深入探究了不同化学修饰对于ASO药物治疗脊髓性肌萎缩症的药效及作用机理。南京师范大学生命科学学院为第一通讯单位,生科院博士后盛蕾为第一作者,华益民教授和美国冷泉港实验室Adrian R. Krainer教授为该论文的通讯作者。论文合作作者包括美国Ionis Pharmaceuticals公司的Frank Rigo和C. Frank Bennett博士。该研究工作得到了国家自然基金重点项目,国家自然基金面上项目,美国NIH基金和美国Cure SMA之家基金的支持。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种与RNA剪接缺陷相关的隐性可遗传疾病。SMA患者多婴幼儿时期发病,伴随着病程进展,患儿失去自主行动能力甚至死亡,给病患家庭带来沉重经济和精神负担。由于该疾病在正常人群中有约1/50的致病基因携带比例,而在国际上未将该疾病列入产前筛查目录,因此患病新生儿难以通过优生手段避免。

华教授在美国冷泉港实验室工作期间,作为共同发明人研发了抗SMA的反义寡核苷酸(ASO)药物---SPINRAZA。自2016年,该药先后在美国、欧洲多国上市,我国于2019年2月批准该药临床使用。但是其每个疗程高达210万美元(约1500万人民币)的治疗费用,难以为我国大部分患者家庭和医保系统承受。因此研发我国自主知识产权的下一代治疗SMA的ASO新药,是我国重大公共卫生健康需求,也是华益民教授课题组近年来主要科研目标。

ASO是一段人工合成的核苷酸或核苷酸类似物,具有基因沉默或改变RNA剪接的作用。由于天然核酸在体内易被降解,因此通过化学修饰来延长其半衰期、增强耐受性并提高其与目的RNA序列结合的亲和性是研发ASO药物非常关键的环节。本研究旨在找到更科学的化学修饰方式,以来提高治疗SMA的ASO药物疗效。作者以严重型SMA小鼠为模型,系统地比较MOE (2’-O-methoxyethyl)和PMO (Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer)两种化学修饰后ASO10-29的疗效。发现在相同摩尔浓度下,使用MOE修饰的ASO10-29(SMA治疗的特效反义寡核苷酸)进行治疗,小鼠生理表现得到显著改善,包括提高体增重,延缓远端组织坏死。特别值得关注的是MOE修饰可更好维持运动神经元数量和延长小鼠寿命。作者进一步分析发现相较于PMO修饰,MOE修饰可更有效延缓ASO10-29半衰期,进而持续发挥药效。

近年来,生科院紧紧围绕国家重大需求,积极践行我校“顶天立地”的科研指导方针,不但在理论研究上屡获硕果,连续发表多篇包括PNAS在内的高水平论文;同时大力推进产学研合作,成功完成多个成果的产业转化,取得较好的社会和经济效益。华益民教授的反义寡核苷酸药物研究在国内外居于领先地位,是生科院践行我校“顶天立地”科研战略结出的又一硕果。

论文链接:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32103257

  • 更新时间

    2020年03月02日

  • 阅读量

  • 供稿

    生科院

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